La principale complication de la greffe d'organe est le phénomène de rejet. Ce rejet va dépendre essentiellement de la réaction immunologique du Receveur contre l'organe greffé.Cette réaction de défense immunologique développée par le Receveur est très proche de celle générée au cours de la défense contre une infection.Elle met en jeu des cellules (essentiellement les lymphocytes T), des anticorps, et la production de médiateurs solubles qui participent à cette réaction (les cytokines).

Les cibles de la réaction immunologique de rejet sont les antigènes de transplantation propres au Donneur et portés par le greffon. Le Receveur va reconnaître ces antigènes de transplantation comme étrangers, au même titre qu'il reconnaît comme étranger un agent bactérien infectant, avant de mettre en place un processus de défense visant à son élimination.

Les principaux antigènes de transplantation sont les antigènes d'histocompatibilité, appelés antigènes HLA. Ces antigènes sont des molécules présentes sur l'ensemble de nos cellules, très polymorphes au niveau de l'espèce humaine, ce qui en d'autres termes signifie que la probabilité que deux individus non apparentés soient HLA identiques, est un événement exceptionnel. Le système HLA pourrait ainsi être considéré comme une carte d'identité biologique, permettant de différencier les individus entre eux. Ceci explique qu'en situation de greffe d'organe, le greffon étant le plus souvent issu d'un Donneur non apparenté, les différences dans le système HLA entre le Donneur et le Receveur (appelées aussi incompatibilités) existent et vont stimuler la réaction de rejet immunologique du Receveur. Des différences dans d'autres systèmes antigéniques que le système HLA sont également capables de stimuler cette réaction de rejet immunologique. Citons pour exemple le système des groupes sanguins A , B et O dont le pouvoir stimulant est également très fort en cas d'incompatibilité. Heureusement dans ce dernier cas, compte tenu du polymorphisme beaucoup moins étendu de ce système, il est plus facile de respecter l'appariement compatible du Donneur et de son Receveur.

Le CMH est l’acronyme pour désigner le Complexe majeur d’histocompatibilité, c’est à dire la compatibilité des cellules entre elles. C’est un système de reconnaissance des cellules, présent chez tous les Vertébrés (on parle de système HLA chez l’homme).

En pratique, c’est un ensemble protéique propre à chacun, qui sert de signature cellulaire. En prenant deux cellules identiques chez deux individus, on pourra les distinguer grâce à ces protéines présentes à la surface des membranes cellulaires. Elle servent donc au corps à différencier ce qui lui est propre  de ce qui lui est étranger.

Ce système a une importance capitale dans le domaine des greffes par exemple, et est à l’origine de nombreux rejets : quand le système immunitaire reconnaît un système HLA étranger, il déclenche l’artillerie lourde pour éliminer ces cellules, les considérant comme étrangères et donc néfastes. Même dans le cas d’une greffe vitale…

Certaines cellules en sont dépourvues, comme les neurones ou les globules rouges par exemple, ce qui autorise les dons de sang entre personnes compatibles par le groupe sanguin.

Qu'est-ce que c'est ? :   Initiales anglaises de Human Leucocytes Antigens, c'est à dire antigènes (ou marqueurs) des leucocytes humains; Cela ne veut pas dire grand chose, on est d'accord! Plus simplement, ce système (découvert par un Français, Jean Dausset) correspond à des protéines présentes sur presque toutes les cellules du corps humain et qui permet au corps de reconnaître les cellules comme étant du soi (qui lui appartiennent).

Il existe des centaines de protéines HLA chez l'homme et chaque être humain n'en fabrique que quelques-unes obtenues par hérédité. Le nombre de combinaisons possibles est immense, ce qui fait, qu'en dehors de jumeaux ou de frères, chacun a un système HLA original.

A quoi ça sert ?

Populairement, on sait que ce système permet de réaliser des greffes d'organes : lorsque deux individus sont trop HLA incompatibles, le risque de rejet de l'organe greffé est très important. En augmentant la compatibilité, on facilite l'acceptation de l'organe. Pour les greffes de moelle, il faut même avoir deux systèmes complètement compatibles (d'où le prélèvement d'un frère ou d'une sœur).

A côté de ce coté populaire, mineur en fait, le système HLA est un outil indispensable pour la défense de l'organisme contre les agressions extérieures : virus, parasites... et pour l'éducation des lymphocytes, pierres angulaires des défenses immunitaires. En gros, les protéines du HLA présentent aux cellules immunitaires des morceaux de virus, de bactéries (....), ce qui active ces cellules pour se défendre. Ces cellules ne savent reconnaître que des morceaux de virus, bactéries (...) liés à des protéines de son HLA. (explication grossière)

Conclusion : Le système HLA, bien plus qu'un outil pour réaliser les greffes, est le composant indispensable pour permettre à l'organisme de se défendre contre les agressions extérieures.

Plusieurs formes de rejets existent. Elles se caractérisent par leur moment de survenue plus ou moins précoce après la greffe, par les mécanismes unologiques mis en jeu et par les types de lésions constituées au niveau du greffon.

Dans tous les cas, ces rejets mettent en péril la fonctionnalité du greffon. C'est ainsi qu'il faut distinguer :

Le rejet suraigu : il survient dans les heures qui suivent la transplantation et se manifeste sous la forme d'un infarctus du greffon (oblitération des vaisseaux qui irriguent l'organe). Ce type de rejet est essentiellement dû à des anticorps pré-existant chez le Receveur et dirigés contre les antigènes de transplantation portés par le greffon. Il doit être prévenu par la pratique systématique de l'épreuve de compatibilité lymphocytaire qui précède la greffe et qui mime au laboratoire le conflit immunologique entre les antigènes du greffon et les anticorps du Receveur. L'existence de tels anticorps préformés s'explique par une réaction immunologique antérieure à l'occasion d'une transfusion, par la formation d'anticorps générés lors d'une première greffe ou par une immunisation foeto-maternelle chez la femme.

Le rejet aigu : il survient à partir du 4è jour post-greffe. L'organe greffé est le siège d'une infiltration par des cellules immuno-compétentes se manifestant par des signes fonctionnels et biologiques qui témoignent de sa survenue. Ces signes alertent le médecin qui met rapidement en place un traitement visant à contrecarrer cette réponse immunitaire de rejet. De la précocité de ce traitement va dépendre la réversibilité des lésions.

Le rejet chronique : il s'agit de la principale cause d'échec des transplantations. Le rejet chronique s'installe insidieusement au cours du temps pour aboutir à une perte de l'architecture du greffon qui progressivement devient le siège d'une fibrose aboutissant à la perte progressive des fonctions de l'organe greffé.

Celui-ci comporte quatre phases:

La reconnaissance

C’est la découverte des antigènes d’histocompatibilité qui permit d’expliquer le mécanisme du rejet. Ces antigène appelés « HLA » (Human Leucocytes Antigens), sont spécifiques a chaque individu et sont d’une telle complexité qu’il est impossible de retrouvé les même chez deux humains (non jumeaux). Leurs plans de construction se trouvent sur le chromosome 6 du génotype humain (nous ne palerons ici que du cas de l’Homme). Ce plan est appelé complexe d’histocompatibilité (CMH) et est composé de quatre gènes : A, B, C et D qui se situe sur le brin court du chromosome 6. Du fait que deux chromosomes présentent les mêmes gènes le génotype du complexes HLA d’un individu est donc composé de 8 allèles (différentes version d’un gène) : deux A, deux B deux C deux D différents ou identiques soit par exemple [A1A25, B8B27, Cw1Cw2, Dw1Dw9]. Ces allèles sont tous exprimés dans l’organisme : ils sont Co-dominants. Ainsi il existe un nombre quasi infini de marqueur HLA différents étant donnés le nombre quasi infini de combinaisons de ces différents allèles. Ces allèles sont héréditaires étant comme tous les gènes d’un individu légué par les parents lors de la fécondation de l’ovule. Ainsi on ne peut retrouver des marqueurs identiques que chez les frères et sœurs (mais ce n’est pas obligatoire) et chez les vrais jumeaux. Ils sont donc bien des marqueurs qui nous caractérisent spécifiquement et sont ainsi la carte de visite de nos cellules.

).Le rôle de ses antigènes est de repérer chez l’individu tout ce qui lui est étranger. Ainsi toute transplantation entraine l’attaque du greffon, puis sa destruction par le système « HLA » du receveur.

Durant la phase de la reconnaissance les antigènes de l’organe greffé sont reconnus comme étrangers à l’organisme receveur par des macrophages (gros globules blancs doués du pouvoir de détruire des particules étrangères) et des lymphocytes (catégories de globules blancs qui possèdent des récepteurs spécifiques pour ces antigènes

L’activation

L’organisme contient à l’origine, c’est à dire à la naissance de l’individu, une quasi-infinité d’anticorps différents ainsi notre corps possède les armes pour combattre presque tous les types de maladies existant au monde. Il est donc possible au système immunitaire de cibler tous les corps étrangers présents dans l’organisme même si ces anticorps sont présents en très faible quantité. Cette grande diversité d’anticorps est appelé répertoire immunitaire.

Or la reconnaissance des antigènes étrangers dans l’organisme du receveur déclenche aussitôt une réaction qui fait intervenir de façon dominante des anticorps, ces anticorps sont portés par des cellules immunitaires appelés lymphocytes, ces cellules sont des cellules tueuses qui sont indispensables au bon déroulement de la réaction immunitaire. En effet ces cellules vont jouer le rôle de détecteur et de destructeur de tous corps indésirable qu’il soit aussi bien microbe que n’importe quelle cellule étrangère. On peut distinguer deux type de lymphocyte : les lymphocytes B et les lymphocytes T ou " tueurs " les seuls qui vont nous intéresser dans le cas présent.

 Lorsqu’ils sont mis en contact avec les antigènes de l’organe greffé, ces lymphocytes T s’activent et se différencient en deux sous-populations et vont agir pour rejeter le greffon.

La coopération

Les deux sous-populations sont des lymphocytes T4 et des lymphocytes T8 : les LT4 et les LT8.

Les LT4 sont les sentinelles et l’état major du Système Immunitaire. En effet ils sont spécialisés pour un seul type d’Antigène comme toutes les cellules du Système Immunitaire. Une fois cet Antigène spécifique détecté dans l’organisme, ils vont envoyer des messages au LT8 spécialisés pour cet Antigène afin qu’ils détruisent les cellules à l’intérieur de l’organisme présentant cet Antigène sur leur surface membranaire. Ces messages sont des messages chimiques. En effet le LT4 libèrent des interleukines qui sont des molécules qui vont être détectées par le type de LT8 voulu.

La destruction

Les LT8 sont les soldats du Système Immunitaire. Une fois l’ordre du LT4 détecté ils vont se multiplier (multiplication clonale) et se différencier en LTc (cytotoxique). Les LTc vont ainsi induire les cellules étrangères ne possédant pas le bon complexe HLA à entrer dans un programme de mort cellulaire : un suicide appelé apoptose. Ils peuvent aussi entraîner la lyse de la cellule. En effet après s’être lié à la cellule considérée grâce à la complémentarité de son récepteur T et du marqueur de la cellule présentant une molécule du CMH qui ne correspond pas à l’organisme donné il va libérer de molécules appelées perforines qui entraîne la création de canaux membranaires sur la cellule cible. Ces canaux vont entraîner des flux ioniques et hydriques entre les cellules et son environnement direct, c’est la lyse. La cellule perd son intégrité et finit par éclater.

Selon le receveur et la nature des tissus détectés comme étant étranger la réaction immunitaire et plus ou moins intense. Mais elle finit par la destruction entière du greffon car cette réaction en chaîne est un cercle vicieux. En effet quand les LT4 et les LT8 détectent une première cellule étrangère ils se multiplient et la détruisent. Mais plus il y a de LT plus les cellules du greffon sont détecté et plus il y a production de LT donc plus la destruction se fait rapidement et ainsi de suite jusqu’à disparition de cellule de greffon.

Grâce à des traitements immuno-suppresseurs de plus en plus efficaces et de mieux en mieux maîtrisés, les crises de rejets aigus survenant la première année après la greffe sont de plus en plus rares et de mieux en mieux contrôlées. Il existe aujourd'hui de nombreux arguments pour penser que cette meilleure gestion du rejet au cours de la première année post greffe aura des répercussions importantes sur l'incidence de rejet chronique à long terme en retardant et diminuant sa fréquence de survenue.

En outre, si le respect des compatibilités HLA entre le Donneur et le Receveur participe également à un meilleur pronostic de la greffe à long terme, il est maintenant bien établi que d'autres facteurs non immunologiques jouent un rôle non négligeable dans la survenue du rejet chronique. Citons pour exemples le conditionnement de l'organe prélevé et le délai écoulé entre le moment de son prélèvement et celui de sa réinplantation (appelé temps d'ischémie froide). La meilleure connaissance de ces paramètres non immunologiques, le respect autant que possible des compatibilités HLA ainsi que l'utilisation des drogues anti-rejet de nouvelle génération permettront sans aucun doute, dans les années à venir, de ralentir l'évolution vers le rejet chronique et de favoriser la survie à long terme de l'organe greffé.

Le rejet est prévenu et combattu en bloquant partiellement le fonctionnement du système de défense immunitaire. On utilise pour cela des médicaments dit « immunosuppresseurs ».

Chaque patient greffé se voit administrer un traitement combinant plusieurs molécules avec différents modes d’action, qui conditionne sa survie et sa qualité de vie. La combinaison médicamenteuse est adaptée en fonction du type de greffe, de l’état du patient et de sa tolérance aux médicaments.

De plus en plus efficaces et maîtrisés, les traitements immunosuppresseurs ont de nombreux effets indésirables. En premier lieu, ils ont l’inconvénient de rendre l’organisme plus vulnérable aux maladies infectieuses (virales, bactériennes, fongiques) et aux tumeurs cancéreuses. L’adaptation du traitement année après année et la lutte contre les pathologies opportunistes astreignent chaque personne greffée à un suivi médical à vie.

Exemples :

la ciclosporine A, c'est un métabolite d'un champignon du sol (Tolypocladium inflatum Gams). Il s'agit d'un polypeptide cyclique composé de nombreux acides aminés N-méthylés et un acide aminé caractéristique en C9 dérivé de la méthylsérine. Les tests démontrent que cette molécule paralyse les réactions immunitaires de l'organisme sans détruire les cellules. Donc grâce a ses propriétés immunosuppressives, la ciclosporine A fournit un puissant outil de contrôle des phénomènes de rejet du greffon.(1972)

Le Tacrolimus est donc la substance utilisé pour le Prograf (nom Déposé), son nom de code est  FK 506.
Formule moléculaire brute C44 H69 NO12, H2O
Masse moléculaire relative 822,05
Point de fusion 127 - 129 °C
Caractères organoleptiques Cristaux blancs ou poudre microcristalline
Solubilité - Très soluble dans le méthanol, le chloroforme et l'acétone
- Soluble dans l'éther et le polyéthylène glycol
- Pratiquement insoluble dans l'eau et l'hexane
- Assez soluble dans l'acétate d'éthyle et l'éthanol

L'Imurel, médicament est un traitement immunosuppresseur, sa substance active est l'Azathioprine, ses autres composant sont le lactose monohydraté , l'amidon de maïs, l'acide stéarique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
(Comprimé pelliculé,pelliculage: hypromellose, macrogol 400)
Il est utilisé dans la prévention du rejet de la greffe chez les personnes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe, et dans le traitement des maladies dues à une anomalie du fonctionnement du système immunitaire (maladies auto-immunes).

Le CellCept traitement immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet, par l'organisme, du rein ou du foie qui a été greffé. Sa sibstance active est le mycophénolate mofétil.

Le Myfortic est un autre traitement immunosuppresseur, il est utilisé pour empêcher l'organisme de rejeté de rein qui a été transplanté. Il peut être utilisé avec l'association d'autres médicaments, tel que la ciclosporine et les corticoïdes.
Sa substance active est l'acide mycophénolique (soit Mycophénolate sodique).